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祖逖率军攻打张平，一年多都未能攻克。于是，祖逖便诱使张平的部将谢浮杀掉了张平，祖逖随之进军占据了太丘。当时樊雅还占据着谯城，与祖逖对抗。祖逖久攻不下，于是向王含请求援兵。王含派桓宣率兵五百人援助祖逖。祖逖对桓宣说：“你先前已经劝说过张平和樊雅，在他们那里很有信义。请你再次替我劝说樊雅。樊雅如果肯归降，不但可以免死，而且还要提拔任用他。”桓宣于是一人独骑，只带了二人随从于后，进见樊雅后，他果然再次以三寸不烂之舌说服樊雅。
樊雅设酒筵与桓宣结为朋友，派其子跟随桓宣拜会祖逊。数天之后，樊雅亲自前往拜会祖逊，请求归降。祖逊让樊雅返回安抚其部众，樊雅的部众都说前度数次辱骂祖逖，担心祖逖以后会因此怪罪下来，所以都劝樊雅别投降了，樊雅因而再次闭城自守。祖逖只好率军前往攻打，同时派桓宣进城劝说樊雅，樊雅于是斩杀异己之人，出城投降。祖逖进入谯城以后，后赵皇帝石勒派猛将石虎率军围困谯城，王含于是再次派桓宣率军救援祖逊，还没到达而石虎解围退走。祖逖于是留下桓宣协助他征讨那些不愿意归服的坞主，桓宣便将他们一一击败了。于是，祖逖上表任命桓宣为谯国内史。
祖逖死后，其弟祖约接任其职。永昌元年（公元322年），东晋爆发了王敦之乱。同年，后赵皇帝石勒趁机南侵豫州，祖约不能抵抗，而朝廷因忙于内乱而无暇顾及。在后赵的军事压力下，祖约决定放弃谯城，自己退守寿春。桓宣写信劝谏祖约，但他没有听从，于是后赵占据陈留。咸和二年（公元327年）十月，历阳太守苏峻知道祖约怨恨朝廷，于是派参军徐会去拥戴祖约，请求共同讨伐庾亮。祖约大为高兴，他的侄子祖智、祖衍也赞成这样做。桓宣对祖约的侄子祖智说：“本来因为强大的胡寇未灭，正准备同心合力征讨。使君如果想成就雄霸的功业，为何不帮助国家讨伐苏峻呢？这样威名自然确立。现在你们却要和苏峻一同谋反，这哪能长久呢！”祖智不听。桓宣又想要劝谏祖约，便派其子桓戎禀告祖约求见。祖约知道桓宣定是前来劝谏，因此拒而不见。桓宣见劝谏无果后，便与祖约断绝关系。邵陵人陈光率领部落数百家归降桓宣，桓宣安抚慰劳他们。祖约回到历阳后，桓宣率领数千家想向南投奔寻阳，驻扎在马头山。
咸和三年（公元328年），祖约派祖涣和桓抚偷袭湓口，征西将军、荆州刺史陶侃派毛宝前往救援。祖涣等人经过皖县时，顺势攻打桓宣，桓宣派其子桓戎向毛宝求救。毛宝率军援救桓宣，最终成功击败祖焕等人，使桓宣得以脱困。桓宣其后投奔骠骑将军温峤，温峤任用他担任参军。苏峻之乱平定后，桓宣居住在武昌，其子桓戎担任平南将军刘胤的参军。咸和四年十二月（公元330年1月），右军将军郭默杀害刘胤，复任桓戎为参军。陶侃征讨郭默的时候，郭默派桓戎向桓宣求救，桓宣假装答应。咸和五年（公元330年）正月，西阳太守邓岳、武昌太守刘诩都怀疑桓宣与郭默同谋。豫州西曹王随说：“桓宣连祖约尚且不肯附从，怎肯与郭默同谋呢！”邓岳和刘诩派王随到桓宣处观察他的动向，王随劝说桓宣：“您心中虽然不是这样想，但却无从证明自己，现在只能把您的儿子交给我了。”桓宣便派桓戎和王随一起迎接陶侃。陶侃聘任桓戎为自己的僚属，上表举荐桓宣担任武昌太守。同年，朝廷调任桓宣为监沔中军事、南中郎将、江夏相。
咸和七年（公元332年）秋天，后赵荆州刺史郭敬戍守襄阳，攻掠长江以西地区。陶侃派其子平西参军陶斌与桓宣一同乘虚进攻樊城，全数俘虏了留守的士众。郭敬回军救援樊城，桓宣就和他在涅水接战，郭敬战败，桓宣夺回被郭敬劫掠的全部人员、物品。同时，陶侃的侄子陶臻和竟陵太守李阳攻克新野。郭敬恐惧逃跑后，桓宣随即收复襄阳，陶侃于是就让桓宣镇守襄阳。
咸康元年（公元335年），后赵征虏将军石遇进攻襄阳，桓宣率军将其击退。咸康五年（公元339年）三月，继任荆州刺史的庾亮意图北伐，于是上表任命桓宣为都督沔北前锋征讨诸军事、平北将军、司州刺史、假节，镇守襄阳。不久后，石虎派七千骑兵渡过沔水进攻襄阳，庾亮派司马王愆期、辅国将军毛宝救援桓宣。赵军从三面挖地道攻城，桓宣招募精勇士卒，出其不意地突袭赵军，杀伤赵军数百人，还缴获许多销甲战马，成功地击退了赵军。后来，桓宣还派兵把八千多南阳诸郡陷没于赵军手中的百姓招募了回来。
庾翼为了北伐上表任命桓宣为都督司、梁、雍三州以及荆州之南阳、襄阳、新野、南乡四郡军事，梁州刺史，持节，将军职务如旧。朝廷因桓宣的前后功勋，特赐封爵位为竟陵县男。当朝国舅要你让路，当了一辈子老实人的桓宣能不让吗？他只好勉强压抑心中的不满，略带失落地离开了既寄托着自己的梦想，自己又曾经为之浇灌了无数心血的襄阳。
庾翼率军顺利进入襄阳之后十分高兴。当时，庾翼所统之军共有四万人马，庾翼大会幕僚部下，陈列旌旗甲士，他亲自弯弓射箭，慷慨陈词道：“我此次北伐，就如同这射出的箭一样，绝不回头！”全体官兵注目观看，果然三发三中，顿时全军上下士气大振。
等到庾翼在襄阳安顿下来之后，庾冰请求离开中枢到武昌去，作为弟弟庾翼北伐的后援。当时，朝廷上下都以为庾冰有宰相之重，不宜出居地方，何充从京口还都，对康帝说：“庾冰有舅氏之尊，应该作为宰相端居朝堂，不应该远出地方。”开始的时候，康帝不同意，在庾冰的多次请求之下，建元元年（公元343年）十月，康帝下诏任命车骑将军庾冰为荆江司雍益梁六州诸军事，江州刺史；以骠骑将军何充为中书监，都督扬豫二州诸军事，扬州刺史，录尚书事，辅政；以琅邪内史桓温都督青徐兗三州诸军事，徐州刺史，镇京口；褚裒为卫将军，领中书令。
庾冰请求外镇虽然换来了庾氏梦寐以求的江州刺史的职务，但是交出了辅政大臣和扬州刺史的代价也不可谓不小，“深惧权盛”固然是史书上的推论，但是庾翼坚持北伐的原因也不容忽视。北伐是庾翼一生当中孜孜以求的凌云壮志，庾冰不忍轻易浇灭弟弟的理想，但可能又考虑到弟弟就算倾尽荆州之力也难以为继，虽然褚裒在江州为刺史，但是如果与庾翼之间的协同发生差池，庾翼将面临灭顶之灾。在护弟心切的感情下，庾冰只能毅然放弃高处不胜寒的中枢位置，主动到地方去掌握实权，这样不仅能够帮助庾翼北伐，而且就算庾翼失利，也可以对他有个接应。从庾冰的抉择来看，东晋王朝中央政府的发号施令的能力已经很难顺利到达方镇。
因此，东晋王朝的政局在晋康帝建元元年的十月为之大变，何充从地方回到了中央，成为发号施令的宰相；皇后父亲褚裒在江州仅仅呆了不到一年，就被调回了中央；而康帝的妹夫桓温则第一次被任命为地方大员，出任为军事重镇徐州的刺史，直到这时，庾翼推荐表上所谓的“方召之任”，桓温才真的肩负起来，成为了一个手握兵权的一方诸侯。
至此，庾氏完成了对整个荆州包括襄阳和江州的控制，庾氏的势力又恢复到了庾亮在世时的最佳状态。
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